IDNote: Cox 比例風險回歸 (Cox Proportional Hazards Model) 的應用

The prototype of hazard function：h(t,X) = h0(t) exp (b1X1 + b2X2 + b3X3 + ... + bkXk)

h0(t): baseline hazard function
t: time to event
X: covariates
b: coefficients
exp: exponential function

例子：加護病房病人產生黴菌尿後，有些接受治療有些不治療。經過一段時間後，他們的預後有沒有差別？換句話說，他們的死亡跟有沒有用藥到底有沒有關聯？

此例並非隨機雙盲試驗，我們無法只比較 Kaplan-Meier curves 來得到結論。用不用藥物受到病人的本身身體狀況，以及疾病嚴重度的影響。有沒有用藥又進一步受到時間因素的干擾：有些人來不及用藥，有些剛開始沒有用藥，後來因為狀況不好又把藥物加上去。在這裡我們可以用 Cox proportional hazards model 來考慮這些干擾因素的影響，以評估藥物與病人預後（死亡）的相關性。

Cox porportianl hazards model 的特性 [1-3]：
1. 不需事先知道 ho(t) 這個 baseline hazard function，也不要求服從特定的機率分佈。因此它有 non-parametric model 的特性。

2. 解釋變數或共變數（covariates）的部份有 parametric model 的特性。所以有些人說 Cox 回歸屬於 semi-parametric models。

3. 解釋變數的風險（hazards）是一個定值，不隨著時間變化。亦即，符合比例風險假定（proportinal hazards assumption）。

4. 解釋變數可以是連續變項，類別變項或是有次序的變項。

應用 Cox proportional hazards model 來做回歸我們必須注意[1]：

1. 研究樣本數要足夠，一般需要自變數個數的十倍以上。若研究得出的結果違背常理，則必須考慮到模型設計上面的缺陷，不一定是科學上的新發現。

2. 要符合比例風險假定 (proportional hazards assumption)。任意兩個個體在同一個變數的風險比 (risk ratio) 是一個定值，不隨著時間變化。不符合比例風險假定則可分層或是作 Cox regression with time-depedent covariates。以前面黴菌尿的例子，治療會受到時間因素的影響，因此必須作時間協變的 Cox regression。
3. covariates 若是連續變數，可考慮轉成類別變數再分析。比如說血球數目，回歸的時候單位是用顆來計算，所得到的結果意義就代表，血球數每增加或減少一個所帶來的風險變化。
4. covariates 若是沒有次序性的，例如居住地等等，則需加入 dull variables，以免造成解釋上的困難。
5. 變數的篩選需考慮：臨床上有意義的重要的變數要放入模型，無關的不擺進去，或是先作單變數分析再篩選等等。

判斷是否符合風險比例假定有幾個方法 [1-3]：
1. 圖形法（graphic methods）。

直接比較 survival curves 是最直觀的方法之一。就在 SPSS 裡面直接作 Cox regression 把懷疑受時間影響的變數放進 Strata，covariates 不放，然後畫圖。如果圖形有明顯交錯就不符合風險比例假定。
Log-minus-log plots
Partial residual plots

2. Goodness-of-fit test。查不到怎麼實做。
3. Computational methods, like time-interaction test. 一個符合比例風險假定的 covariates，和時間交互作用後的變項，將其加入 Cox 回歸模型，其回歸係數應該很接近零（和 0 沒有顯著差異）[3]。若 covariate 對時間的交互作用項在 Cox 回歸模型中有統計意義，covariate 就不符合比例風險假定 [1]。

REFERENCES:
1. 生存分析。醫學統計學，第二十三章。人民衛生出版社 2005 年第一版。
2. Proportional hazards model. Available at: http://en.wikipedia.org/wiki/Proportional_hazards_models [Accessed January 16, 2010]
3. Cox regression. Available at: http://faculty.chass.ncsu.edu/garson/PA765/cox.htm [Accessed January 17, 2010]